El día 8 de Agosto de 1926 arribaron a playas salvadoreñas las Madres fundadoras del Colegio Guadalupano: Superiora, Rvda. Madre María Elisa Pérez, Hnas. Concepción Arias, María de la Paz Ruiz, Guadalupe Montaño, Josefina González y Herminia Sánchez. Las confortó en el viaje el R.P. Manuel Fernández, S. J. quién, casualmente venía en el mismo barco que las trajo de Manzanillo (México), hasta el Puerto de La Libertad. Como las Madres no traían en regla sus documentos para ingresar al país, el mismo Padre vino hasta la ciudad de San Salvador para tramitar, por medio de personas competentes el establecimiento legal de las Madres en El Salvador.
Se hospedaron en la casa de la Srita. Virginia Bertis, insigne bienhechora, quien desde esa fecha hasta el 10 de Septiembre, en que ya las Madres pudieron trasladarse a su residencia, les prodigó su sincera benevolencia, amistad y cariño. El 24 de diciembre, del mismo año, llegaron las Hnas. Elena Camargo, Refugio Väsquez, Josefina Negrete, Luz Flores Alatorre y Josefa Arroyo.
Inició el Colegio en una casa de la 5. Calle Poniente, ahí todo era pequeño, la capilla, las clases, el patio pero ya estaba el Colegio haciendo labor con 60 niñas que los Padres de Familia confiaron a las Madres Guadalupanas.
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El Colegio fue creciendo y al año siguiente se trasladó a la casa de Don Ramón García Godínez, sobre la 5ª. Calle Oriente, no bastó ésta y rentaron otra casa enfrente. Para el año de 1932 pasó el Colegio a la Calle Concepción, era una hermosa casa. En este local se titularon varias generaciones de alumnas.
Siguieron los cambios de casa, el Colegio volvió al centro de la ciudad en una casa de la familia Novoa, de ahí pasó a la 2ª. Av. Norte, al año siguiente se pasaron a su propio local, donde se encuentra actualmente
En 1986 un fuerte sismo en San Salvador daño sustancialmente la infraestructura de la institución, por lo que se construyo nuevamente el edificio de primaria y parvularia. En 2012 se hizo efectiva la ampliación de la institución con la adquisición de una antigua casa, llamada Villermosa, ubicada sobre la esquina de la 25 Avenida Norte y 27 Avenida Norte.